Medikamente für Parkinson-Erkrankte

Ein Stützpfeiler in der Parkinson-Therapie

Die dauerhafte Einnahme von Medikamenten ist nicht der alleinige, aber ein wesentlicher Stützpfeiler der Parkinson-Therapie. Viele Symptome lassen sich mit einer gut eingestellten Wirkstoffkombination zumindest lindern – und das häufig über einen längeren Zeitraum, zumindest bei der idiopathischen Variante der Parkinson-Erkrankung. Allerdings benötigt man zu Beginn und bei jeder weiteren Medikamenten-Neueinstellung Geduld: Meist bedarf es diverser Anproben, bis der medikamentöse Therapieplan – wieder – sitzt. Dabei müssen Arzt und Patient bestmöglich kooperieren, um ein Optimum zu erreichen: Dabei bringt der Arzt sein Wissen über die Medikation ein, und der Patient erklärt, wie die Arzneien bei ihm greifenEin Schema F der Medikation gibt es nicht, denn schließlich wirken die Therapeutika bei jedem Patienten anders. Dies gilt umso mehr, wenn Wirkstoffe kombiniert verabreicht werden.  

Doch Geduld und Anstrengung lohnen. Eine optimale Einstellung trägt dazu bei, dass Betroffene viele Jahre ein weitgehend selbstständiges Leben führen können. Allerdings bleibt es bislang bei der Behandlung der Symptome. Nach wie vor gibt es keine Möglichkeit einer ursächlichen Therapie der Parkinson-Syndrome. Hauptziel ist es, den bei der Erkrankung entstehenden Mangel an Dopamin im Gehirn – eine der zentralen Ursachen der Beschwerden – auszugleichen.

Mit seiner Hilfe lässt sich das bei Parkinson im Gehirn beeinträchtigte Gleichgewicht zwischen Neurotransmittern zum Wohle des Erkrankten beeinflussen – und zwar auf zwei Wegen: Entweder man verabreicht eine im Gehirn noch umzuwandelnde Vorstufe des Dopamin-Moleküls, oder man setzt einen synthetisch hergestellten Dopamin-ähnlichen Wirkstoff ein, der im menschlichen Körper nicht mehr umgewandelt werden muss.

Die erfolgreichsten Wirkstoffe setzten daher direkt am Dopamin-Mangel an: Sie wirken unmittelbar oder mittelbar; stimulieren als Dopamin-Analogon im Gehirn dieselben Rezeptoren wie der Neurotransmitter („täuschen“ somit dessen Bindungsstellen) – oder sie verhindern, dass das körpereigene beziehungsweise das medikamentös zugeführte Dopamin zu früh abgebaut wird. Verabreicht werden all die Wirkstoffe und Arzneien einzeln oder kombiniert: oft in Tablettenform, seltener als Injektion oder unmittelbar über die Haut.

Nach Einführung des ersten Dopamin-Präparats vor 50 Jahren erreichten immer mehr Medikamente zur Parkinson-Therapie den Markt. Heute gibt es gut ein halbes Dutzend klar voneinander trennbare Substanzgruppen mit jeweils zumeist mehr als einem Dutzend Arzneien.

Medikamenten-Übersicht

Dopamin/Levodopa

Dopamin greift in unzählige biochemische, physiologische und hormonelle Prozesse im Körper ein – entsprechend vielfältig sind die Symptome eines Mangels an dem Stoff. Kompensiert wird dieser Ausfall in der Therapie durch das Basismedikament nahezu jeder Parkinsontherapie: Levodopa. Bei dem auch kurz L-Dopa bezeichneten Präparat handelt es sich um eine Vorstufe des Dopamins, die im Unterschied zum Dopamin selbst die Blut-Hirn-Schranke durchquert. Reines Dopamin vermag es nicht, diese Barriere, gelegen zwischen Blutgefäßen und dem Gewebe des Gehirns und des Rückenmarks, zu überwinden.

Levodopa hingegen erreicht das Gehirn und wird dort zu Dopamin umgewandelt. Wenngleich es vor allem bei jüngeren Patienten nicht immer als erste Arznei im Therapieverlauf zum Einsatz kommt, gilt L-Dopa als wirksamsteMedikament. Insbesondere hilft es, die parkinsontypische Bewegungsverlangsamung und die hohe Muskelspannung zu mindern. Die Hauptsymptome lassen sich so recht zuverlässig oft jahrelang gut in den Griff bekommen. Allerdings nicht ohne den Preis von Nebenwirkungen, die immer wieder mal auftreten wie etwa Herz-Kreislauf- und MagenproblemeMüdigkeit oder auch psychische Störungen.

Zudem können bei der Langzeittherapie mit L-Dopa nach fünf bis zehn Jahren Wirkungsschwankungen (Fluktuationen) und Überbewegungen (Hyperkinesen) auftreten. Unter etwa zwanzig Präparaten dieser ersten Wirkstoffklasse kann ein Betroffener hierzulande wählen.

Bis vor Kurzem war umstritten, ob Dyskinesien – Überbewegungen, die sich bei vielen Erkrankten im Laufe der Jahre einstellen – ebenfalls ausgelöst werden durch einen zu frühen Therapiebeginn mit L-Dopa oder auch eine zu schnelle Höherdosierung des Medikaments. Mehrere Studien zeigen: Ein früher Behandlungsbeginn mit L-Dopa schadet selbst in der Langfristperspektive nicht mit Blick auf den weiteren Verlauf der Erkrankung. Es sei daher nicht gerechtfertigt, resümieren Forscher weltweit, die Levodopa-Therapie zurückzuhalten – meist begleitet von der Aussage, das Auftreten motorischer Komplikationen zu verzögern. Zudem hat eine weitere, Anfang 2019 vorgelegte Studie niederländischer Forscher gezeigt, dass sich die frühe L-Dopa-Gabe eher positiv auf den Verlauf der Erkrankung auswirkt.

Dopamin-Agonisten

Die Dopamin-Agonisten wirken, indem sie den körpereigenen Botenstoff Dopamin nachahmen und im Gehirn dieselben Rezeptoren stimulieren wie das Dopamin. Sie setzen den Hebel damit gleichermaßen direkt an. Obschon sie direkt mit den Dopamin-Rezeptoren der Hirnzellen interagieren und dort andocken können, bleibt ihre Wirkung etwas hinter der von L-Dopa zurück. Ihr Vorteil: Das Ausmaß an Wirkungsschwankungen und Überbewegungen bleibt selbst bei langjähriger Einnahme vergleichsweise geringer. Im Unterschied zu L-Dopa, das eine Dopamin-Vorstufe ist, handelt es sich bei den Agonisten chemisch um eine andere Stoffklasse.

Seit gut vierzig Jahren sind Dopamin-Agonisten in mittlerweile großer Vielzahl auf dem Markt – einige in alternativen Verabreichungsformen zur Tablette. Im Unterschied zu L-Dopa bleibt die Wirksamkeit der Agonisten in der Regel im weiteren Behandlungsverlauf erhalten. Teils spricht auch ihr schwächeres Nebenwirkungsprofil – im Wesentlichen Bauchschmerzen und Übelkeit sowie Tagesschläfrigkeit und nächtlicher Schlaflosigkeit – dafür, sie bereits im Frühstadium der Parkinson-Erkrankung einzusetzen. Zugelassen sind gut ein Dutzend Dopamin-Agonisten. Diese Vertreter der zweiten Wirkstoffklasse bieten mit den Substanzen der erstenden Levodopa-Präparaten, die wirksamste medikamentöse Hilfe. Hauptsächlich lindern sie die motorischen Symptome. Allerdings haben sie auch negative Begleiterscheinungen. Bei etlichen Patienten lösen sie sogenannte Impulskontrollstörungen aus: Spiel-, Kauf-, Internet- oder Sexsucht.

Decarboxylase-Hemmer

Die meisten Wirkstoffe setzen bei dem Problem an, dass es von dem eingenommenen L-Dopa immer nur ein Teil bis ins Ziel schafft: ins Gehirn, wo es umgewandelt und für den Körper verfügbar gemacht wird. Bei ihrem Weg durch den Organismus ist diese Substanz permanent von einem vorzeitigen Abbau bedroht. Daher tragen diverse Substanzen dazu bei, die Menge des verfügbar gemachten Dopamins und dessen Konzentration möglichst hoch zu halten.

Das beginnt damit, dass L-Dopa (hierzulande) nie allein gegeben wird. Um einen Wirkungsverlust zu vermeiden, ist es ausschließlich als Kombinationspräparat erhältlich: untrennbar verbunden mit einem „Decarboxylase-Hemmer“ – die dritte Wirkstoffklasse. Auch gut vier Jahrzehnte nach ihrer Einführung zählen diese Präparate noch zu den wirksamsten Therapeutika.

Der Decarboxylase-Hemmer (etwa BenserazidCarbidopa) verhindert, dass L-Dopa auf dem Weg durchs Blut ins Gehirn durch ein körpereigenes Enzym zu schnell abgebaut wird, und erhöht somit die Chance der Dopamin-Vorstufe, ihr Ziel zu erreichen: Dem Organismus steht also nach der Umwandlung mehr Dopamin zur Verfügung.  

Seit wenigen Jahren existiert ein Kombinationspräparat aus L-DopaDecarboxylase-Hemmer (Carbidopa) und einem der nachfolgend beschriebenen COMT-Hemmer. Das Produkt kam lange Zeit vor allem bei denjenigen Patienten zum Einsatz, bei denen sich die Wirkstoffschwankungen, also auftretende Fluktuationen zwischen bereits etlichen Tabletteneinnahme-Zeitpunkten am Tag, nur schwer in den Griff bekommen lassen. Seit einigen Jahren wird es auf Basis neuerer Studien wegen der guten allgemeinen und vor allem bleibenden Wirkung auch zeitiger im Krankheitsverlauf eingesetzt.

COMT-Hemmer

Die COMT-Hemmer zählen wie die Decarboxylase-Hemmer zu den Dopamin-stützenden Medikamenten. Sie bilden die vierte Wirkstoffgruppe. Sie leisten Vergleichbares wie die Decarboxylase-Hemmer, funktionieren also ebenfalls wie ein Begleitmedikament von L-Dopa. Das von ihnen ausgebremste Enzym heißt Catechol-O-methyl-Transferase (COMT) und findet sich vor allem im Darm und in der Leber. Am Beispiel der COMT-Hemmer zeigt sich, dass Substanzen, die zu ein und derselben Wirkstoffklasse zählen, sich in Details ihrer Wirkung durchaus deutlich unterscheiden können.

So bewirkt der mit Abstand am häufigsten verordnete COMT-Hemmer Entacapon nicht nur, dass mehr L-Dopa im Gehirn ankommt. Er verlängert zudem die Dauer der Dopamin-Wirkung und verringert mittelbar die Wirkungsschwankungen und Wirkverluste nach jahrelanger L-Dopa Um diese Schwankungen in Zukunft noch wirkungsvoller hinauszuzögern, wird derzeit ein früherer Einsatz von Entacapon geprüft. Alternative zum Entacapon ist das Tolcapon, das die Blut-Einnahme. Spätestens zu diesem Zeitpunkt wird es Teil des täglichen Medikamentenmix.

Hirn-Schranke zu überwinden weiß und damit über das Gehirn wirkt, zudem in selteneren Einnahmeintervallen den Tag über geschluckt werden muss. Es birgt allerdings die Gefahr schwerer, wenngleich nur in sehr seltenen Fällen auftretender Leberschäden.

Zu den beiden seit Jahrzehnten eingeführten Substanzen Entacapon und Tolcapon kam 2017 der COMT-Hemmer Opicapon. Er moduliert bei vielen Betroffenen weitaus besser die typischen Fluktuationen, die On-Off-Phasen im Tagesverlauf: jene Momente, an denen sich der Patient wie an- und ausgeschaltet fühlt. Opicapon ebnet diese Phasen ein und verringert damit deren Dauer über den Tag. Das Mittel entfaltet aber bei vielen nicht nur ein merklich besseres Wirkprofil als die bisherigen Arzneien dieser Stoffklasse, es initiiert zudem deutlich weniger Nebenwirkungen. Zudem muss die Arznei nur ein Mal am Tag genommen werden – eine weitere Erleichterung.

MAO-B-Hemmer

Auch bei MAO-B-Hemmern wird die Wirkung eines Enzyms eingedämmt: Die Monoaminooxidase-B (MAO-B) hat ihren Arbeitsort allerdings im Gehirn. Als Monotherapie oder in Kombination mit L-Dopa verabreicht, verhindern die Vertreter dieser fünften Wirkstoffgruppe damit ebenfalls einen vorzeitigen Abbau des Dopamins. MAO-B-Hemmer wirken eher schwach auf die Symptome; sie werden insbesondere zur Behandlung motorischer Fluktuationen eingesetzt. Ihr Vorteil ist, dass sie die Wirkungsschwankungen von L-Dopa leicht zu glätten vermögen. Demgegenüber hat sich der ihnen lange Zeit zugeschriebene neuroprotektive Charakter, demzufolge sie einzelne Nervenzellen dezidiert zu schützen vermögen, in neueren Studien nicht bestätigt.

Zur Gruppe der MAO-B-Hemmer wird trotz seiner eigenständigen, weitergreifenden Wirkweise auch das erst 2017 zugelassene Therapeutikum Safinamid (Handelsname Xadago) gezählt: die erste Neuzulassung eines Wirkstoffs für die Parkinsontherapie seit rund einem Jahrzehnt. Grundlegend neu ist dabeidass der Wirkstoff zwei unterschiedliche Hebel vereint. Zum einen wird in den Krankheitsprozess eingegriffen, indem die Substanz wie andere etablierte Therapeutika das Dopamin-abbauende Enzym MAO-B hemmt: Dadurch verlängert sich die Wirkung von LDopaBei etlichen Patienten gelingt es auf diese Weise mithilfe des Medikaments, vor allem die „On-Zeiten“ auszuweiten und damit die Wirkstoffschwankungen abzuschwächen.

Andererseits agiert Safinamid außerhalb des Dopamin-Stoffwechsels. Es hat Einfluss darauf, ob Stoffe in eine Zelle hinein- oder aus dieser herausgelassen werden. Einer dieser Stoffe ist zuvor freigesetztes Glutamat: ein im Organismus verbreitetes Molekül, das an vielen Stellen wirkt und in etliche Vorgänge im Körper regulierend eingreift. Vor allem aber konkurriert es mit Dopamin. Safinamid hemmt den Transfer von Glutamat vor allem in bestimmten Nervenzellen und dort in einer Reiserichtung: zum Gehirn. Entsprechend weniger Glutamat kommt dort an, und so ist ein wichtiger Gegenspieler des Dopamins geschwächt – und das wiederum profitiert davon.

Ärzte und Patienten bestätigen nach vier Jahren Erfahrung mit dem Medikament, dass es etlichen Parkinsonpatienten meist helfe, gut vertragen und der gewünschte Effekt häufig erzielt werde: Zum einen könnten sich die Betroffenen wieder besser bewegen, zum anderen nütze es vor allem jenen, die ihre motorischen Fluktuationen medikamentös zuvor kaum noch in den Griff bekommen hätten. Allerdings beklagen etliche Safinamid-Patienten, die mit L-Dopa allein oder in Kombination mit anderen Parkinson-Arzneien behandelt wurden, dass Dyskinesien in kurzer Zeit schnell zugenommen hätten. Diese traten frühzeitig während der Behandlung auf und wurden als schwerwiegend eingestuft. Auch mit Blick auf das Auftreten – und deren Stärke – anderer Nebenwirkungen verbleiben die Einschätzungen doch recht divers: Manchen hilft es gut, andere setzen es nach kurzer Zeit wieder ab. Viele Experten regen daher an, weitere Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit des Wirkstoffs durchzuführen.

Widersacher der Dopamin-Konkurrenten im Körper 

Die beiden letzten großen etablierten Wirkstoffgruppen sechs und sieben umfassen jene Substanzen, die die Botenstoffe Glutamat beziehungsweise Acetylcholin im Gehirn hemmen und damit deren Konzentration senken. Beide Botenstoffe wirken nicht nur wie das Dopamin an unzähligen Orten im Organismus und greifen in etliche Vorgänge regulierend ein; sie sind auch die großen, bedeutenden „Gegenspieler“ des Dopamins. Sinkt wie bei der Parkinson-Krankheit der Dopaminspiegel, steigen die Spiegel von Glutamat und Acetylcholin. Das verursacht viele typische Probleme: ein Überschuss an Glutamat etwa die parkinsontypischen Überbewegungen.

Dann und wann noch zum Einsatz kommt dagegen einer der ältesten Wirkstoffe: das Amantadin. Es wird allerdings inzwischen wegen seines vergleichsweise schlechten Nebenwirkungsprofils seltener verordnet. Dennoch ist Amantadin Notfallmedikament erster Wahl bei einer schweren Parkinson-Komplikation: der akinetischen Krise. Diese plötzlich auftretende, akut lebensbedrohliche Bewegungsstarre erfasst schlagartig den ganzen Körper. Ein weiterer Einsatzgrund: Es stimuliert dezent die Ausschüttung von körpereigenem Dopamin und verhindert zudem, dass der Neurotransmitter, ohne seinen Auftrag erfüllt zu haben, in die Ursprungszelle zurückwandert.

Dennoch ist der Einsatz von Amantadin als Arznei in der Parkinson-Therapie umstritten. So schnitt es zuletzt in vielen Studien kaum besser ab als eine Placebo-Gabe. Allerdings berichten viele Ärzte von guten Erfahrungen mit dem Wirkstoff: Zum einen verweisen sie auf eine spürbar sich verbessernde Beweglichkeit; zum anderen darauf, dass bestimmte Nebenwirkungen häufig wieder zurückgedrängt würden, die mit einer L-Dopa-Medikation einher gingen. Hierzulande ist aus dieser Substanzklasse neben dem Amantadin – es wird sowohl allein als auch in Kombination mit anderen Medikamenten verabreicht – noch das Budipin als weiterer Wirkstoff im Einsatz, der vor allem gegen das Zittern hilft. Wird mit Budipin behandelt, sind regelmäßige EKG-Kontrollen notwendig, da immer wieder einmal extreme Herzrhythmusstörungen auftreten können.

Anticholinergika wiederum hemmen den Botenstoff Acetylcholin, den anderen bedeutenden „Gegenspieler“ des Dopamins. Geht Dopamin runter, geht Acetylcholin rauf – und das verursacht vor allem starkes Zittern. Mit Anticholinergika lässt sich explizit dieses Parkinson-Symptom meist gut in den Griff bekommen und auch die Steifigkeit als weitere gravierende Beeinträchtigung teilweise lindern. Wegen häufig starker Nebenwirkungen kommen Medikamente dieser Wirkstoffklasse aber nur noch in speziellen Ausnahmefällen zum Einsatz. Die klassischen Vertreter aus der Gruppe der Anticholinergika sind die Wirkstoffe Biperiden und Clozapin.

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